2月27日，SpringWorksTherapeutics公司宣布，F(xiàn)DA接受其口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑nirogacestat的新藥申請(qǐng)（NDA），nirogacestat是一種在研伽馬分泌酶生物制藥公司，用以治療硬纖維瘤（desmoidtumors）成人患者。同時(shí)，F(xiàn)DA授予此申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格，并預(yù)計(jì)于2023年8月27日前完成審查。

硬纖維瘤是一種罕見(jiàn)的、侵襲性的、局部侵襲性的和潛在病態(tài)的軟組織腫瘤。盡管硬纖維瘤不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，但其復(fù)發(fā)率很高。它可能快速侵襲周?chē)慕】到M織，造成嚴(yán)重疼痛、內(nèi)出血等情況，嚴(yán)重時(shí)甚至可能危及生命。硬纖維瘤最常見(jiàn)于20至44歲患者，女性患病率較高。目前，針對(duì)該種疾病，還沒(méi)有獲批的療法。

Nirogacestat是一種口服、選擇性、小分子γ分泌酶抑制劑，處于硬纖維瘤的3期臨床開(kāi)發(fā)和卵巢顆粒細(xì)胞瘤的2期臨床開(kāi)發(fā)中。

γ分泌酶可切割多種跨膜蛋白復(fù)合物，包括Notch，研究發(fā)現(xiàn)Notch在激活有助于硬纖維瘤和卵巢顆粒細(xì)胞瘤生長(zhǎng)的通路中發(fā)揮作用。γ分泌酶也被證明可以直接切割膜結(jié)合的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），導(dǎo)致細(xì)胞表面釋放BCMA胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）。通過(guò)抑制γ分泌酶，可以保留膜結(jié)合的BCMA，增加靶點(diǎn)密度，同時(shí)降低可溶性BCMAECD的水平，后者可作為BCMA定向療法的誘餌受體。已在多發(fā)性骨髓瘤的臨床前模型中觀察到Nirogacestat增強(qiáng)BCMA定向療法活性的能力。

SpringWorks正在評(píng)估Nirogacestat作為BCMA增效劑，并與行業(yè)領(lǐng)先的BCMA開(kāi)發(fā)人員進(jìn)行了多次合作，以評(píng)估跨模式組合的Nirogacestat。SpringWorks還與FredHutchinson癌癥研究中心和Dana-Farber癌癥研究所建立了研究合作關(guān)系，以使用各種臨床前多發(fā)性骨髓瘤模型進(jìn)一步表征Nirogacestat調(diào)節(jié)BCMA和增強(qiáng)BCMA定向療法的能力。

Nirogacestat已獲得FDA指定用于治療硬纖維瘤和歐盟委員會(huì)指定用于治療軟組織肉瘤的孤兒藥。FDA還授予其快速通道和突破性治療資格，用于治療患有進(jìn)行性、不可切除、復(fù)發(fā)性或難治性硬纖維瘤或深部纖維瘤的患者。

本次NDA的申請(qǐng)主要基于DeFi試驗(yàn)的結(jié)果，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，在該項(xiàng)試驗(yàn)中，142名患者隨機(jī)接受一天兩次150mgNirogacestat或安慰劑治療。關(guān)鍵資格標(biāo)準(zhǔn)包括在篩選前12個(gè)月根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)衡量的腫瘤進(jìn)展≥20%，主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期。試驗(yàn)結(jié)果顯示，Nirogacestat達(dá)到臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期，患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低71%。

Nirogacestat治療組的確認(rèn)客觀緩解率為41%，安慰劑組為8%，Nirogacestat組的完全緩解率為7%，安慰劑組為0。此外，臨床試驗(yàn)達(dá)到所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括顯著改善身體功能和整體與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。在安全性方面，Nirogacestat耐受性良好，Nirogacestat最常報(bào)告的不良事件包括腹瀉、惡心和疲勞，整體安全可控。

針對(duì)Nirogacestat獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格，SpringWorks首席執(zhí)行官SaqibIslam表示：“Nirogacestat獲得FDA優(yōu)先審評(píng)資格代表了我們?yōu)橛怖w維瘤患者提供首個(gè)獲批療法的雄心壯志的一個(gè)重要里程碑。我們期待在審查過(guò)程中與FDA密切合作，并繼續(xù)專(zhuān)注于確保我們有能力在批準(zhǔn)后迅速為硬纖維瘤患者提供服務(wù)”。