原發(fā)性膽汁性肝硬化可能由遺傳易感性、環(huán)境觸發(fā)因素、免疫系統(tǒng)異常、膽汁酸代謝紊亂、腸道菌群失調(diào)等原因引起。

1、遺傳因素：

約30%患者存在家族聚集現(xiàn)象，HLA-DR8等基因多態(tài)性與發(fā)病顯著相關(guān)。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)STAT4、IL12A等免疫相關(guān)基因位點(diǎn)變異增加患病風(fēng)險(xiǎn)。這類患者一級(jí)親屬的發(fā)病率較普通人群高10倍。

2、環(huán)境誘因：

化學(xué)毒物接觸如氯乙烯、有機(jī)溶劑可能誘發(fā)膽管上皮細(xì)胞損傷。反復(fù)尿路感染或吸煙產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素可激活天然免疫系統(tǒng)。地域流行病學(xué)顯示北歐國家發(fā)病率顯著高于熱帶地區(qū)。

3、自身免疫：

抗線粒體抗體AMA-M2陽性率達(dá)95%，靶向丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位。膽管上皮細(xì)胞異常表達(dá)HLAⅡ類分子，CD4+T細(xì)胞持續(xù)活化導(dǎo)致進(jìn)行性膽管破壞。伴隨干燥綜合征等自身免疫疾病比例達(dá)50%。

4、膽汁淤積：

膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB4功能缺陷導(dǎo)致磷脂分泌減少，毒性膽汁酸損傷小膽管。進(jìn)行性膽管消失后出現(xiàn)膽汁酸池?cái)U(kuò)大，法尼醇X受體信號(hào)通路持續(xù)激活加速纖維化進(jìn)程。

5、菌群失衡：

腸道微生物產(chǎn)生的脂多糖通過門靜脈入肝，Toll樣受體激活庫普弗細(xì)胞釋放促炎因子?；颊呒S便中普雷沃菌屬減少、腸桿菌科增多，菌群代謝產(chǎn)物牛磺膽酸可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。

日常需限制高脂飲食避免加重膽汁淤積，推薦鮭魚等富含ω-3脂肪酸食物。規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)如游泳可改善門靜脈血流，每周150分鐘中等強(qiáng)度鍛煉。皮膚瘙癢患者宜選用棉質(zhì)衣物，睡前使用冷敷緩解癥狀。監(jiān)測(cè)骨密度預(yù)防骨質(zhì)疏松，每日補(bǔ)充維生素D 800-1000IU。終末期患者需評(píng)估肝移植指征，術(shù)后需長(zhǎng)期服用他克莫司等免疫抑制劑。