脂質(zhì)體(liposome)是1965年英國學(xué)者將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的,由脂質(zhì)雙分子層組成。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)類似生物膜,故也有人稱之為人工生物膜。脂質(zhì)體脂質(zhì)組成的化學(xué)成分主要是類脂,包括磷脂和膽固醇。
用脂質(zhì)體作為載體包裹的抗癌藥就叫脂質(zhì)體抗癌藥。目前用于臨床的藥物有阿霉素脂質(zhì)體、順鉑脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體等。
脂質(zhì)體藥物在腫瘤治療中如何應(yīng)用?
國內(nèi)新近研制脂質(zhì)體涉及的包封藥物有喜樹堿、多糖、絲裂霉素、油酸、順鉑、氟糖啶、β-谷甾醇、南氟啶、青蒿酯、三磷酸腺苷、依托泊苷、白細(xì)胞介素-2、低分子肝素、氧氟沙星、阿霉素、維甲酸、黃連素、人參皂甙、漢防己甲素、黃芩、5-氟尿嘧啶、山莨菪堿、靛玉紅、足葉玉甙、甲氨蝶呤、伯氨喹、三尖杉酯堿、雙參、環(huán)磷酰胺等,特別是中藥或天然藥物脂質(zhì)體制品已引起世界注目。
(1) 脂質(zhì)體在腫瘤藥物載體方面的應(yīng)用
脂質(zhì)體廣泛用作抗癌藥物載體,具體基于以下原理:抗腫瘤藥物的靶向性、脂質(zhì)體釋放藥物的選擇性、抗癌藥物在靶區(qū)具有滯留性。脂質(zhì)體在體內(nèi)能延緩釋藥,提高療效而不增加毒性。還有報(bào)道應(yīng)用長循環(huán)脂質(zhì)體避免被吞噬細(xì)胞攝取,可以靶向到血管外腫瘤,許多實(shí)質(zhì)性腫瘤血液供應(yīng)比正常組織豐富,血管壁比正常血管壁的通透性高。在加以應(yīng)用抗腫瘤的單克隆抗體作為靶向裝置摻入脂質(zhì)體,提高脂質(zhì)體的趨腫瘤靶向性。這樣,長效靶向脂質(zhì)體作為藥物載體,使到達(dá)腫瘤的藥物增加,提高治愈率。
將藥物包裹于脂質(zhì)體中能改善藥物的理化性質(zhì),如將抗癌藥紫杉醇制成二棕櫚脂酰膽堿(DDPC)脂質(zhì)體,能改善紫杉醇不溶于水和類過敏反應(yīng)給臨床帶來的不便。再如對人癌細(xì)胞具有廣泛抑制作用的拓?fù)涮婵?,其生理活性與ɑ-羥基半內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)密切相關(guān),然而在氯化鈉溶液中以上結(jié)構(gòu)迅速變?yōu)闊o活性的形式。為了提高拓?fù)涮婵翟谌搜?pH7.6)中的半衰期,在pH為5的水中將其包裹于二硬脂酸磷脂膽堿(DSPC)中,形成低pH的脂質(zhì)體,增加了藥物的穩(wěn)定性。
近幾年脂質(zhì)體在治療惡性腫瘤方面表現(xiàn)出了喜人的前景,一批具有靶向性的抗腫瘤脂質(zhì)體相繼問世,如阿霉素、羥基喜樹堿、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等脂質(zhì)體。目前兩性霉素B脂質(zhì)體產(chǎn)品已在臨床得到廣泛應(yīng)用。
(2)脂質(zhì)體在疫苗和免疫調(diào)節(jié)方面的應(yīng)用
脂質(zhì)體在疫苗防治疾病中是一種非常有前途的方法,這是因?yàn)槟承﹤鹘y(tǒng)的疫苗能引起許多嚴(yán)重的副作用。而脂質(zhì)體作為疫苗載體的發(fā)現(xiàn)是非常有趣的,早期研究試圖用脂質(zhì)體作為酶載體以逃避身體的免疫反應(yīng),然而脂質(zhì)體包裹酶后,不但沒有降低酶蛋白的抗體滴度反應(yīng),反而使抗體滴度明顯增加。脂質(zhì)體具有免疫佐劑的功能但無目前所用佐劑的毒副作用。
將藥物制成脂質(zhì)體,能實(shí)現(xiàn)定向給藥,并增加了藥物的生物利用度,從而降低了藥物本身的不良反應(yīng)。如為了增強(qiáng)白介素-2(IL-2)的療效,將IL-2包埋于小的、單層、長循環(huán)、外滲的脂質(zhì)體(空間穩(wěn)定的脂質(zhì)體,SSLs)中。SSLs的包埋率和藥代動力學(xué)都優(yōu)于常規(guī)的脂質(zhì)體,生物利用度較高,達(dá)85%以上,在血液中的半衰期和AUC是其它形式制劑的10~30倍。同時,與受體結(jié)合的有關(guān)的細(xì)胞分裂分子暴露于SSLs-IL-2的外膜,便于與T細(xì)胞受體的靶向結(jié)合。以上結(jié)果表明,SSLs-IL-2制劑的免疫調(diào)節(jié)和抗癌活性都優(yōu)于其它制劑形式。
(3)脂質(zhì)體在基因治療中的應(yīng)用
將某種遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到患者細(xì)胞內(nèi),使其在體內(nèi)發(fā)揮作用,以達(dá)到治療疾病的目的,稱之為基因治療。
腫瘤的基因治療是目前的研究熱點(diǎn)之一。由于其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,研究者們采用多種不同的策略進(jìn)行基因治療。常見的策略有基于免疫學(xué)原理的導(dǎo)入細(xì)胞因子基因(如TNF等),從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng);導(dǎo)入共刺激分子B7基因,以增強(qiáng)體內(nèi)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗瘤功能;針對不同的抑癌基因(如P53等)的失活或缺失,導(dǎo)入相關(guān)的抑癌基因,治療已發(fā)生的轉(zhuǎn)移;將自殺基因(如CD基因等)導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞,利用藥物特異殺傷腫瘤細(xì)胞。
基因治療采用的方法基本可分為基因矯正(gene correction),基因置換(geng replacement),基因增補(bǔ)(gene augmentation),基因失活(gene inactivation)這四種。無論采用哪種方法,基因載體的選擇都是非常重要的環(huán)節(jié)之一。目前,采用的載體為病毒載體和非病毒載體。研究表明通過脂質(zhì)體介導(dǎo)比利用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)移具有以下優(yōu)勢:①脂質(zhì)體與基因的復(fù)合過程比較容易。②脂質(zhì)體是非病毒性載體,與細(xì)胞膜融合將目的基因?qū)爰?xì)胞后,脂質(zhì)即被降解無毒,無免疫原性。③脂質(zhì)體攜帶的基因可能轉(zhuǎn)運(yùn)到特定部位。④轉(zhuǎn)染過程方便易行,重現(xiàn)性好等。經(jīng)對陰離子脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、融合脂質(zhì)體和陽離子脂質(zhì)體在基因治療中的比較,認(rèn)為陽離子脂質(zhì)體具有壽命較長,轉(zhuǎn)染效率較高以及能夠運(yùn)載復(fù)雜的大分子物質(zhì)等特點(diǎn)。目前針對介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移脂質(zhì)體的研究有:pH敏感脂質(zhì)體,陽離子脂質(zhì)體。